新淋巴管的生成竟能增强免疫疗法

许多癌症都会经过淋巴管进行搬运,这个进程也能协助肿瘤按捺患者的免疫力,免于免疫体系的进犯。因而许多癌症研讨人员希望能经过按捺新淋巴管的生成,来开发全新的抗癌疗法。

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▲本研讨的首要负责人Melody Swartz教授(图片来历:MacArthur Foundation)

但是,《科学》子刊《Science Translational Medicine》在今天刊登了一项令人张口结舌的研讨——我们苦苦想要按捺新的淋巴管生成,但新的淋巴管反而能进步免疫疗法的作用。这不由让人提问,在癌症面前,我们终究还有多少不知道?

先来说说免疫疗法。作为最具潜力的抗癌计划之一,免疫疗法能破解肿瘤对免疫体系的按捺,然后让患者自身的免疫体系对肿瘤打开进犯。它在曩昔的几年里获得了一系列可谓奇观的作用,也让许多原本无药可治的患者得到了近乎治好的作用。但是,在这些令人振奋的成果之外,免疫疗法的一大软肋在于普遍性——只要少量患者能从中获益,我们却不知道为什么。

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▲免疫疗法的作用机理(图片来历:Columbia University Medical Center)

人们猜想,肿瘤演化出了许多聪明的防御机制,来逃避免疫体系的进犯。举例来说,黑色素瘤和其他的一些肿瘤会运用一种叫做血管内皮生长因子C(VEGF-C)的蛋白质,来促进淋巴管的生成。这能让肿瘤呈现搬运,极大影响了患者的预后。此外,有一些科学家们也指出,新的淋巴管会按捺患者的免疫体系。因而,开发针对VEGF-C的新药,就成了一种抗癌战略。

芝加哥大学(University of Chicago)的Melody Swartz教授课题组是这一抗癌战略的拥护者。她的团队顺着这个思路,提出了一个十分入情入理的假定:如果按捺VEGF-C,就能按捺淋巴管生成,避免癌症搬运。而像免疫疗法这样的抗癌计划,也有望获得更好的作用。

在小鼠试验中,他们发现自己彻底错了。

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▲作为对照的一般免疫球蛋白(白点),反而起到了更好的抗肿瘤作用,小鼠的生命也得到了延伸(图片来历:《Science Translational Medicine》)

在小鼠的黑色素瘤模型中,研讨人员们引入了能按捺VEGF通路的抗体。出其不意的是,试验成果和预期截然相反——按捺VEGF-C非但没有促进免疫疗法,反而让免疫疗法的作用变得更糟!

“人们一向以为VEGF-C对癌症患者来说是‘坏蛋’。我们也以为按捺VEGF-C能移除去一些按捺T细胞杀伤才能的因子,进步免疫疗法的作用,” Swartz教授说:“但我们的成果显现了淋巴体系在肿瘤疗法中,有彻底没有让人预料到的功用。”

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▲VEGF-C表达量最高的患者集体(左图红线),无发展生存期得到了明显延伸(图片来历:《Science Translational Medicine》)

为了验证这一定论在人类中也相同有用,Swartz教授的团队在一项大型临床试验中获取了患者的数据。这项临床试验里,研讨人员们用抗CTLA-4的新药ipilimumab与抗PD-1的新药nivolumab联合运用,用免疫组合疗法来医治搬运性黑色素瘤。风趣的是,血清中高水平的VEGF-C与患者的无发展生存期(PFS)相关,其他的一些VEGF(如VEGF-A或VEGF-D)则没有这样的相关。这再次支撑了VEGF-C关于免疫疗法的含义。

“我们观察到的差异令人震惊!” Swartz教授说:“简直一切VEGF-C水平高于均匀的患者,都对免疫疗法产生了呼应。这不光让原发肿瘤得到消除,还促进了T细胞的滋润,带来了持久的防护作用。”

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▲重生淋巴管周围的微环境是一个精妙的平衡(图片来历:EPFL)

关于这个古怪的现象,研讨人员们经过试验,给出了一个令人信服的解说——他们发现,这些由黑色素瘤诱使生成的淋巴管会排泄一种叫做CCL21的细胞因子,这种因子能将未分解的T细胞招引到肿瘤邻近。因为肿瘤自身的微环境能按捺免疫才能,在通常状况下,这体现为患者的免疫才能被重生淋巴管所按捺。

但是在免疫疗法的作用下,状况发生了180度的大转aaaaa弯!跟着肿瘤细胞的逝世,很多来自肿瘤的抗原被释放到肿瘤微环境中,这刚好能激活那些被招引过来的T细胞。更风趣的是,这还能触发正反馈,带来持久的抗肿瘤免疫力。

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▲这项研讨关于癌症免疫疗法有着重要的含义(图片来历:NPR)

这项研讨关于癌症免疫疗法有着极为重要的含义。短期来看,VEGF-C有望成为一种牢靠的生物标志物,猜测哪些肿瘤患者最有可能从免疫疗法中获益。久远来看,与淋巴管生成有关的一些要害分子,有望为进步癌症免疫疗法的作用带来全新思路。

“现在我们开端懂得感谢肿瘤演化出的许多免疫按捺机制,这包含了淋巴管生成,”这项研讨的作者们说道:“在免疫疗法的存鄙人,天平会向‘激活’这一方面歪斜,这让T细胞成为抗肿瘤的主力军。”

参考资料:

[1] Tumor lymphangiogenesis promotes T cell infiltration and potentiates immunotherapy in melanoma

[2] Double agents: Vessels that help cancers spread can also boost immunotherapy

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