第一个重磅炸弹——苯二氮卓类药物的研制史

作者:人成言

“重磅炸弹”是归于制药业的一个专属概念,并不是每一个药物都能成为重磅炸弹的。一个药物要成为重磅炸弹,其销售额至少要超越10亿美元。在制药职业里,能够进入“重磅炸弹”沙龙的每一个药物,其背面都有一些耐人寻味的故事。上世纪50年代末,由现代药理学的奠基人之一的瑞典化学家Leo Sternbach博士研制的地西泮,就是前史上第一个年销售额超越10亿美元的“重磅炸弹”药物。bbbbb

20世纪50年代,跟着神经科学和精力病学的快速开展,许多药企开端重视神经精力类药物。1954年Roche作出了一项决议,大力研制冷静药,并决议要研制出一类药效比现有的冷静剂好且结构新颖的冷静药,Leo Sternbach博士也被分派到这一战略组成的团队中。

因为该范畴的研讨才刚刚开端,能为他们供给的药理病理方面的信息太少,所以摆在他们面前的只要两条路:要么在已有冷静药的基础上对其进行结构润饰,要么研制出一类结构全新的冷静药。像安靖、利血平及氯丙嗪就是拷贝已有冷静药而上市的冷静剂,要想在此基础上取得重大突破,实属不易,一起研讨者均对药物组成有稠密的爱好,所以他们决议走第二条路。

Leo Sternbach博士开端期望从heptoxdiazine 3类化合物开端,因为他在克拉科夫大学做博士后助理期间就是研讨该类化合物的,且该类化合物还具有以下几个特色:①相关的研讨较少;②组成难度较小且有必定的挑战性;③结构易于润饰,便利后期的构效联系研讨;④“看”起来具有必定的生物活性。

研讨者在heptoxdiazine 3的基础上,对其进行结构润饰,组成了一系列的相似物4,并欲经过引进可能进步生物活性的叔胺基团得到一系列衍生物5。可是在第一批卤代烷和仲胺组成的40种新化合物中,一直没有发现冷静、抗惊厥的生物活性;而40个药物中的最终一个,因为团队错拿了甲胺(归于伯胺)替代了仲胺,组成后致使研讨团队连将其送去活性挑选的愿望都没有了,命名为Ro-50690后,就直接被置之不理,面对被遗弃的命运。

但在对这类叔胺衍生物的进一步研讨过程中发现,结构中的氧原子很简略丢掉,变成喹啉类衍生物且产率很高,跟heptoxdiazine 3的母体结构不符,所以研讨者进一步猜测,他们组成的这类衍生物的结构式可能是喹啉类氧化物6,该类衍生物结构上的新颖且易得极大的引起了他们的爱好,随后他们又组成了一系列该衍生物,可是药理学试验却令人遗憾。可是他们现已有了进一步的想象,即将该氧原子去掉或复原喹啉环的碳氮双键。

maowenben

因为几年内,在该范畴均未取得重大发展,罗氏上层决议暂时把重心放在抗生素的研制上,所以公司上层解散了Leo Sternbach博士团队,并要求他们彻底的打扫试验室,他们的进一步想象也就因此而停滞。在打扫试验台时,研讨员Earl Reeder注意到一个命名为Ro-50690的化合物,并猜测其结构式为衍生物8,大约有一百毫克,其盐酸盐的晶型很好,该化合物早在1955年就现已组成出来了,可是并没有提交给药理部进行活性研讨,所以Leo Sternbach博士抱着试试看的心态,把它送给了药理部,并没有抱多大的期望。但没有多久,药理部反响一系列令人振奋的信息:这一化合物有冷静、抗焦虑、松懈肌肉的效果,比市场上的安靖、巴比妥等效果都要好,所以罗氏公司决议以意外失误而取得的Ro-50690为先导化合物做进一步的深入研讨。

因为那时候,核磁和质谱没有面世,所以他们只能以紫外和红外对衍生物结构进行断定,可是发现化合物8的紫外吸收及红外谱图与质料7的紫外吸收及红外谱图彻底不同,与其他的喹啉类氧化物亦不一样。所以Leo Sternbach博士团队决议对该化合物的元素进行剖析,以便彻底断定其结构。

首要他们使用三氯化磷脱掉氧原子后再在酸性条件下,进一步水解得氨基二苯甲酮、甘氨酸及甲胺,而等摩尔量的甘氨酸和甲胺只可能来自苯二氮卓类衍生物,不可能来自其他结构或同分异构体,所以Leo Sternbach博士断定命名为Ro-50690的化合物应该为衍生物9,而非衍生物8。反响机理研讨显现,可能是氮氧原子的邻位碳原子带正电,更利于甲胺的进攻,而非简略的替代反响。所以Leo Sternbach博士团队组成了一系列的同类衍生物11,可是活性均比化合物9差。因为衍生物9的活性高且副效果小,临床试验发展十分顺畅,并很快出产上市,命名为氯氮卓又名利眠宁。临床试验标明,氯氮卓有相似巴比妥的抗惊厥效果,但催眠效果较弱。42家医院中,包含慢性酒精中毒的很多精力和神经性疾病的患者接受了氯氮卓的医治。患者的焦虑、严重心情得到了明显缓解。氯氮卓能够医治豪情紊乱而不会影响到人的思维能力。协助人们缓解上瘾景象。1959年,2000名内科医生用它医治了2万名患者,效果明显。1960年,衍生物9以氯氮卓(Librium)为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市,而且销量节节攀升,敏捷成为重磅炸弹种类。

maowenben

安稳性试验发现,衍生物9的水溶液和混悬液极不安稳,首要原因是2位碳原子及其氨基侧链,所以Leo Sternbach博士决议使用弱酸对其进行水解,令人兴奋的是水解产品11的冷静效果与化合物9适当,进一步使用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12,其冷静活性略有进步,这一结构上的改变为后续的构效联系研讨拓宽了路途。

maowenben

在衍生物12的基础上,Leo Sternbach博士及其团队对其进行了全面的构效联系研讨,构效联系研讨标明:A环:在7位,引进吸电子基团如NO2、CF3等可增强衍生物的生物活性,而引进给电子基团如甲基、甲氧基等则使活性下降,而在其他的方位引进基团则活性均下降。B环:在1位上引进甲基则活性增强,而引进更大的基团时则活性下降,如引进正丁基时则没有生物活性。C环:在2′位引进卤素时(如F、Cl)则使衍生物的活性增强,而在4′引进替代基则活性下降。

maowenben

罗氏公司在研制苯二氮卓类冷静药的过程中,组成了3000个相关的化合物,但只要氯氮卓9和地西泮13两个取得了成功。1963年,Diazepam (Valium安靖)地西泮上市,成为了前史上第一个年销售额10亿美元的“重磅炸弹”药物。谈起这一首个重磅药物,美国报纸说它使得充溢焦虑的美国干流社会以半娱乐心态服用药物的文明取得松绑。

惠氏公司也在氯氮卓的基础上,开宣布了奥沙西泮(Oxazepam)。而睡觉妨碍由硝基安靖医治,商品名Mogadon,于1965年引进。替马西泮于1969年引进。盐酸氟胺安靖,商品名Dalmane,于1973年上市。到了1983年,共有17种苯氮卓类药物上市,年销量超越了30亿,而今日现已有29种同类药物上市了。关于焦虑、丢失、失眠和压力大等症状,药物需求长时间服用,甚至要数年。到1970年代,苯氮卓类药物成为临床上最常用的处方药,估量有5分之一的女人和10分之一的男性都服用它们。

总归,地西泮(Diazepam)正是研讨者正视偶尔化学试验失利和偶尔的失误而执着开发成功的冷静药,是前史上第一个年销售额超越10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物,一起也是抗焦虑活性的“金规范”。前史总是充溢着偶尔与必定,但机会是留给那些有预备的人;而好奇心、观察力、创造力与探究精力成果了传奇药物,成果了传奇的科学人生。也正因为地西泮及不断涌现同一宗族药物使Roche公司进入制药工业伟人的队伍。正所谓千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始“安靖”。

材料来历:

Leo H. Sternbach. The Benzodiazepine Story. Journal of Medkina1 Chemistry,1978,22 (1): 1-7.

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者编撰,观念仅代表作者自己,不代表新浪医药新闻态度。

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*