ApoE4明显恶化tau蛋白介导的神经退化

图片来自Yang Shi。

2017年9月23日/生物谷BIOON/—在将近25年之前,人们判定出一种ApoE4基因变异体是阿尔茨海默病的一种首要危险因子,这种变异体让一个人患上这种神经退行性疾病的几率添加了高达12倍。可是,人们并不清楚为何这种变异体是如此危险。当ApoE4蛋白存在时,β-淀粉样蛋白(Aβ)团块在大脑中堆积。可是这些团块并不杀死脑细胞,也不导致典型的阿尔茨海默病症状,如回忆丧失和认识紊乱。

现在,在一项新的研讨中,来自美国、日本和澳大利亚的研讨人员证明ApoE4的存在加重另一种与阿尔茨海默病相关的蛋白tau的毒性缠结物导致的大脑损害。在ApoE4缺少时,tau蛋白缠结物对脑细胞的损害很小。这些发现提示着靶向ApoE可能有助阻挠或医治阿尔茨海默病患者中存在的大脑损害,针对这种损害,现在还没有有用的疗法。相关研讨结果于2017年9月20日在线宣布在Nature期刊上,论文标题为“ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”。

论文通讯作者、美国华盛顿大学圣路易斯医学院神经科主任David Holtzman博士说,“一旦tau蛋白堆积,大脑就会发作退化。我们发现当ApoE存在时,它添加tau蛋白的毒性功用,这意味着如果可以下降ApoE水平,我们可能可以阻挠这种疾病进程。”

每10名65岁以上的老人中,就有1人患上阿尔茨海默病。在一类被称作tau蛋白病(tauopathy)的疾病中,阿尔茨海默病是最为常见的。这类疾病也包含缓慢创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy)和几种其他的神经退行性疾病。

为了发现ApoE变异体对tau蛋白病发作哪种影响,Holtzman、研讨生Yang Shi和他们的搭档们以经过基因修饰而携带着易于构成毒性缠结物的人tau蛋白突变体的小鼠为研讨目标。

他们研讨的这些小鼠缺少它们自己的ApoE基因版别,或许利用人ApoE基因的三种变异体— ApoE2、ApoE3和ApoE3—中的一种替换它。比较于大多数携带着愈加常见的ApoE3变异体的人而言,携带着ApoE4变异体的人具有更高的危险患上阿尔茨海默病,而那些携带着ApoE2变异体的人不会患上这种疾病。

当这些小鼠9个月大时,那些携带着人ApoE变异体的小鼠遭受着广泛的大脑损害。在回忆中发挥侧重要作用的海马体和内嗅皮层发作萎缩,并且大脑中充溢液体的空间发作扩展,含有亡的细胞。携带着人ApoE4变异体的小鼠表现出最为严峻的神经退化,而携带着人ApoE2变异体的小鼠表现出最少的神经退化。那些缺少人ApoE变异体的小鼠简直没有遭受大脑损害。

再者,比较于来自携带着人ApoE3变异体的小鼠的免疫细胞,在携带着人ApoE4变异体的小鼠中,它们的大脑中的免疫细胞更强地发动一组与活化和炎症相关的基因。来自缺少人ApoE变异体的小鼠的免疫细胞简直不被活化。

Holtzman说,“ApoE4好像比其他的ApoE变异体导致更多的损害,这是由于它触发更高的炎性反应,并且很可能正是这种炎症导致损害。可是当tau蛋白集合和堆积时,一切的ApoE变异体(即便是ApoE2)在必定程度上都是bbbbb有害的。最好的状况好像是在这种景象中没有任何ApoE变异体存在。”

为了发现ApoE变异体在人体中是否类似地加重tau蛋白堆积导致的神经元损害,这些研讨人员与来自美国加州大学旧金山分校的Bill Seeley博士协作。Seeley在曩昔的10年里取得来自79名死于除阿尔茨海默病之外的tau蛋白病的人的尸检大脑样品。这些研讨人员研讨了每种大脑样品的损害痕迹,并且注意到这些死者存在ApoE变异体。他们发现在逝世时,携带着ApoE4变异体的人要比那些缺少ApoE4变异体的人拥有着更多的损害。

在体内,ApoE经过血液转运胆固醇。一些人罕见地缺少功用性的ApoE基因。这些人具有十分高的胆固醇水平,如果不加以医治的话,就会因心血管疾病而英年早逝。可是,他们的大脑中的ApoE缺少不会导致显着的神经损害。Holtzman说,“有些人缺少ApoE,依然可以四处走动,并且具有较好的认知才能。”

这些发现提示着特异性地下降大脑中的ApoE水平可能推迟或阻断神经退化,即便在已堆积着tau蛋白缠结物的人体中,也是如此。大多数针对阿尔茨海默病的实验性疗法侧重重视β-淀粉样蛋白或tau蛋白,可是迄今为止还没有人成功地改动这种疾病的发展。依据Holtzman的说法,迄今为止还没有人尝试着靶向ApoE。

Holtzman说,“假定我们的发现得到了其他人的验证,那么我以为下降处于这种疾病最早阶段的人大脑中的ApoE水平可能进一步阻挠神经退化。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Yang Shi, Kaoru Yamada,Shane Antony Liddelow et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24016

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