科学家说明癌细胞对立癌药物发生耐受性的新式分子机制

靶向性的抗癌疗法:西妥昔单抗和帕尼单抗是晚期结直肠癌的首要医治手法,结直肠癌是美国癌症相关逝世的第二大原因,但是许多患者机体中带着的遗传骤变肿瘤常常会对这些抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体疗法发作耐受性,或许在患者医治期间癌症会不断对疗法发作耐受性;因而研讨人员不断在深入研讨期望可以了解癌细胞内涵耐药和取得性耐药的机制,而研讨者首要将目光聚集于基因骤变上,比方可以激活骤变发作的癌基因KRAS。

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近来,来自范德堡大学医学中心的研讨者就经过研讨发现了癌细胞对药物西妥昔单抗发作耐药性的一种新式非遗传性原因,相关研讨刊登于世界杂志Nature Medicine上。医学博士Robert Coffey说道,这就如同我们在灯柱底下看一样,我们不只看到了基因,还发现了基因骤变;我们所发现的是别的一种方式的耐受性,并不是因为基因骤变,而是药物耐受性的一种表观遗传学形式所造成的。

研讨者运用3D细胞培育体系来培育结肠癌细胞,最开端这些细胞对西妥昔单抗灵敏,当触摸西妥昔单抗四个月后,研讨人员在培育体系中发现了耐药性的细胞克隆;随后研讨人员对这些细胞进行研讨来评价和西妥昔单抗耐药性相关的基因骤变,但他们并未发现任何反常。一旦研讨人员排除了任何已知的耐药性遗传原因后,他们关于一些风趣的发现越感爱好,这就唆使他们会不断深入考虑。

此外,研讨者发现了名为MIR100HG的长链非编码RNA表达水平的添加,别的两种microRNAs:miR-100和miR-125b的表达水平也会添加;就如同基因一样,长链非编码RNAs和microRNAs是两种来自基因组的转录物,其并不会编码蛋白发作,但这些RNA可以和谐杂乱的表观遗传学进程来调理基因的表达。

研讨者Coffey和其搭档经过研讨发现,miR-100和miR-125b可以一起按捺5种不同基因的表达,而这些基因是Wnt信号通路的负向调理子,移除这些“制动器”就可以添加Wnt信号强度,然后促进细胞增殖。当研讨人员运用遗传和药理学按捺剂阻断Wnt信号通路时,他们就可以康复培育中的小鼠结肠癌细胞和结直肠癌细胞对药物西妥昔单抗的反响性。此外,研讨人员还对承受西妥昔单抗疗法并发作耐受性的结直肠癌患者机体中的肿瘤样本进行检测,成果发现,十分之六的患者机体中MIR100HG、miR-100和miR-125b的表达水平都上升了并且6名患者中有两名患者机体中的肿瘤发作了遗传骤变,并且研讨者还发现,遗传和表观遗传学耐药机制可以一起一起发作。

此外,研讨人员还在头颈癌细胞系和其它结肠癌细胞系中也发现了相同的表观遗传学机制,研讨成果表明,添加Wnt信号通路的表观遗传学调理或是一种癌细胞所运用的广泛机制,其可以协助战胜EGFR信号通路对癌细胞的医治封闭。关于那些能取得西妥昔单抗的患者而言,研讨人员需求评价MIR100HG的表达状况,如果其表达水平升高了,其就可以阻断Wnt信号。

现在并没有有用的药物可以阻断Wnt信号通路,但现在研讨人员正在对很多不同的Wnt按捺剂进行实验;研讨人员信任他们终究可以运用一种阻断Wnt信号aaaaa的药物同西妥昔单抗联合运用来增强西妥昔单抗的作用作用或按捺癌症耐药性的发作。现在研讨者Coffey及其搭档正在运用3D培育体系来对其它结肠癌细胞系进行研讨说明其对药物发作耐受性的机制,一起研讨人员也在开发其它方法来引进microRNAs的选择性阻断剂,初期研讨成果显现,这种新式战略或能使得带着KRAS骤变的结肠癌细胞系对西妥昔单抗变得灵敏。

原始出处:Yuanyuan Lu,Xiaodi Zhao,Qi Liu, et al.lncRNA MIR100HG-derived miR-100 and miR-125b mediate cetuximab resistance via Wnt/β-catenin signaling.Nature Medicine(2017) doi:10.1038/nm.4424

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