下一代抗体偶联药物(ADCs)的研制战略与应战

作者 道拓

抗体偶联药物(ADCs)是在肿瘤医治中增加最快的范畴之一,抗体偶联药物包含三部分:重组单克隆抗体(mAbs)、共价衔接的细胞毒素(作为弹头/Warhead),二者通常被衔接体(linker)衔接起来。单克隆抗体对肿瘤细胞有很好的靶向性,但对消除肿瘤细胞作用有限;反过来,细胞毒素对消除肿瘤细胞有很强的威力,可是靶向性不高,相同对正常细胞也会杀灭(归于杀敌一千自损八百类型)。所以科学家使用二者的长处,将它们组合到一同,就得到靶向性好,且又威力巨大的抗体偶联药物。

抗体偶联药物的规划

一个成功的ADCs要有抱负的靶点、特异性抗体、抱负的衔接体以及威力强壮的“弹头”这4个条件。

抱负的的靶点

靶点的挑选至关重要,抱负的靶点至少要具有以下条件:(1)限制性的在肿瘤细胞中高表达,在正常细胞中低表达,如SGN-35针对的CD30在霍奇金淋巴瘤以及渐变性大细胞淋巴瘤中高表达,而在正常细胞中表达量有限;(2)靶点应该呈现在细胞外表简单被抗体辨认;(3)它有必要是内化抗原(internalizing antigen),与ADC结合后,能够使细胞毒素进入细胞发挥作用。

特异性抗体

开始使用的抗体是鼠源性抗体,可是在医治过程中,人体对该类抗体发生免疫反响,而逐步弃用,开展人源抗体。现在最常用的抗体为IgG类抗体,尤其是IgG1最为常用。抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有用起到靶向杀伤的中心地点, 一般以为亲和力指数Kd = 10 nmol·L-1是对抗体的基本要求。

抱负的衔接体(linker)

抱负的linker对药物的胜败起着关键性作用,linker的性质决议着药物的药物动力学性质和医治作用。抱负的linker是在ADC抵达靶点前是不开释细胞毒素的,抵达细胞后才干将其开释。Linker的释药办法分为开裂(cleavable)和非开裂(non-cleavable)办法,非开裂办法是ADC经过溶酶体的消化后,linker仍与细胞毒素衔接的一种办法。开裂办法有三种类型:首要是酸灵敏型(acid-sensitive linkers),在低pH时触发linker中酸依赖性基团的水解,如腙类基团;第二种是谷胱甘肽灵敏型(glutathione-sensitive linkers),细胞内的谷胱甘肽浓度比血浆中的高,含有二硫键的linker在抵达细胞内后被谷胱甘肽复原开裂;最终一种是溶酶体蛋白酶灵敏型(lysosomal protease-sensitive linkers),溶酶体中的一些蛋白酶能够辨认并开裂linker中特定的肽进而开释药物。

威力强壮的“弹头”

作为“弹头”的细胞毒素大多为天然产品,首要有以下几类,Auristatins是ADCs中使用最广的一类毒素,最常用的是monomethyl auristatin E (MMAE)和MMAF,该类毒素受注重,是因为它们具有杰出的稳定性与水溶性,与linker偶联后有杰出的适应性,一起在体内能发挥出强壮威力,它们的作用于细胞周期的G2/M期;第二大类是美登素类(Maytansinoids),最常用的是DM1和DM4,它们的作用位点为细胞微管蛋白,作用办法与长春碱相似,但更为高效;此外,还有阿霉素、喜树碱相似物、tubulysins、calicheamicins等。

抗体偶联药物前史

抗体偶联药物思维来源于Paul Ehrlich在1908年提出的“魔弹”理论,但开始的探究在1960年代才被报导,在1980年代呈现了鼠源性ADCs的临床试验,真实意义上的ADC直到2000年才获美国FDA同意上市,这是惠氏公司的吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin / Mylotarg),其间抗体为重组人源化抗CD33单抗,与细胞毒素卡奇霉素偶联而成。用于医治急性髓性白血病(AML),但不幸的是,经过很多的临床研讨,该药与化学药比较,并不能进步患者的生存率,而且有极端严峻副作用,于2010年撤市。之后被辉瑞收买,于2017年9月重返商场。吉妥单抗的失利之处在于linker的化学性质不稳定,在未到达靶点时就易被水解;linker的不稳定的部分原因在于其与赖氨酸的偶联方位不确定,不能实现定点偶联,导致药效有限;CD33有将ADC内吞至胞内的才能,可是CD33在低浓度的吉妥单抗才起作用;细胞毒素没有相应的靶点而且威力不行;作为第一代ADCs,也是ADCs的重大突破,它的成功与失利的经验,也影响着后来ADCs的开展。

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gemtuzumab ozogamicin结构

之后,第二代ADCs上台,Brentuximab vedotin由Seattle Genetics公司研制,于2011年8月被美国FDA比准上市,用于医治复发和难治性霍奇金淋巴瘤和体系型间变性大细胞淋巴瘤,单抗挑选性靶向CD30,细胞毒素MMAE作用于微管蛋白;trastuzumab emtansine由Roche公司研制,于2013年被FDA同意上市,trastuzumab能够靶向HER2受体,emtansine能够结合微管蛋白。作为第二代ADCs,无疑它们是比较成功的,可是它们并不是没有缺陷。它们的问题首要存在于抗体的载药率(Drug-to-Antibody Ratio / DAR),一般DAR为3-4比较适宜,DAR > 4会呈现较低的耐受性、较高的血浆铲除率;未能彻底处理议点偶联;因为细胞毒素并没有十分特异的靶点,所以存在严峻的肝毒性等不良反响,导致医治窗口很窄;一起,ADCs药物的细胞穿透才能有限,这也影响了它们的医治作用与毒副作用。

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Brentuximab vedotin结构

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Trastuzumab emtansine结构

所以,处理上述问题就是下一代ADCs开展的方针,首要处理的问题是定点偶联,经过定点偶联会得到均一性高质量的新一代ADCs,常用的办法有在抗体中引进新的半胱氨酸用于偶联、引进非天然氨基酸后经过生物正交反响偶联和酶催化偶联等。经过定点偶联,也处理了高DAR的负面问题,现在已有负载量为15的IgG分子,正在进行I期临床试验。其次是优化linker衔接,削减旁观者效应(bystander effect)——是指作为“弹头”的细胞毒素不只杀死了肿瘤bbbbb细胞,也杀死了周围正常细胞,有研讨称可复原的二硫键有旁观者效应,非复原性二硫键则没有;还有研讨标明,极性的linker能够进步ADC的稳定性,削减MDR的表达(有研讨称肿瘤细胞的抗药性是因为MDR1的过量表达导致的)。进步ADCs对肿瘤的渗透性也是影响药效的重要方面,没有IgG支架规划的ADCs已经有报导出来。

总结

ADCs的开展得益于单克隆抗体的呈现,跟着技能的开展与工艺的完善,ADCs的开展将会越来越好,会有更多作用杰出的药物呈现。一起ADCs的呈现也给毒性天然产品的研讨带来起色,人们期望发现越来越多的细胞毒素用于ADCs。将来,会呈现更多办法的单克隆抗体,如纳米抗体、DARPins、单链可变肽段等。ADCs的开展将会对难治好、易复发疾病带来治好的可能,成为医治这些疾病的一线用药。

原标题:下一代抗体偶联药物(ADCs)的战略与应战

参考文献:

1.Antibody Drug Conjugates for Cancer Therapy

2.Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates

3.Antibody-drug conjugates—an emerging class of cancer treatment

4.Third-generation antibody drug conjugates for cancer therapy – a balancing act

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者编撰,观念仅代表作者自己,不代表新浪医药新闻态度。

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