修正“明星靶点”PD-L1可成功反转1型糖尿病

日前,Science子刊宣布一项重要作用:PD-L1分子表达缺少在糖尿病发展中起到了要害作用。这一发现部分解说了,为什么极少数癌症患者在承受PD-1/PD-L1按捺剂医治后会突发糖尿病。新研讨还证明,经过给小鼠打针能够发作更多PD-L1蛋白的血液干细胞,成功反转了1型糖尿病。

PD-L1及其同伴分子PD-1可能是现在最广为人知的癌症免疫疗法靶点。PD-L1作为一种“面具”分子,与PD-1“联手”,能够让癌细胞躲过T细胞的辨认和杀伤。近几年,根据对癌细胞这一免疫逃逸机制的破解,科学家们开发出了多个按捺PD-1/PD-L1的颠覆性抗癌药物。

那么,PD-L1分子究竟与糖尿病有什么关系呢?

11月15日,宣布在Science Translational Medicine上这篇论文中,来自波士顿儿童医院的科学家们发现,1型糖尿病小鼠和人类患者缺少PD-L1分子。经改造后能表达更多PD-L1分子的血液干细胞按捺了来自1型糖尿病小鼠和患者的细胞中的本身免疫反响(1型糖尿病是由机体本身的T细胞损坏胰腺中发作胰岛素的β细胞所引发的,归于一种本身免疫性疾病),并反转了糖尿病小鼠中的高血糖症。

研讨证明,这些经过处理的干细胞打针到小鼠体内后,会迁移到胰腺中。在短期内,简直一切的小鼠都被治好了,并且有三分之一的小鼠在它们的生命周期内保持了正常的血糖水平。

PD-L1发挥要害作用

事实上,从前现已有一些研讨测验运用免疫疗法来医治1型糖尿病。惋惜的是,这些测验简直都是失利了。在这一研讨中,科学家们做了一件十分重要的作业:他们查询了糖尿病小鼠和人类患者血液干细胞的转录组,想澄清这些细胞的蛋白质表达状况。

运用基因表达微阵列,他们发现,来自糖尿病小鼠和人类患者的血液干细胞中,操控PD-L1分子表达的基因调控因子网络(network of genetic regulatory factors,microRNAs)被改变了。这带来的结果是,阻挠了PD-L1的表达,乃至是在疾病前期的时分。

进一步的研讨标明,在1型糖尿病的布景下,PD-L1分子具有强壮的抗炎作用。具体来说,PD-L1分子与炎症性T细胞(inflammatory T-cells,被激活后会导致本身免疫反响)上的PD-1受体结合后,会导致T细胞逝世或许变得“不活泼”。

Microscopic image of a mouse pancreas showing the immune checkpoint molecule PD-L1 in green. Credit: M. Ben Nasr et al., Science Translational Medicine (2017)

添加PD-L1表达成功反转糖尿病

论文的通讯作者Paolo Fiorina博士说:“血液干细胞具有免疫调理才能,但是在糖尿病小鼠和患者中,它们的才能是受损的。这些缺点的血液干细胞会促进炎症,可能还会导致疾病的发作。”

那么,康复PD-L1分子的表达是否能够医治糖尿病呢?

当研讨者们运用一种无害的病毒作为“载体”,将PD-L1的健康基因引进到血液干细胞中后,这种经改造的细胞成功在小鼠中反转了糖尿病。他们还发现,经过用包括3个小分子(干扰素β、干扰素γ以及polyinosinic-polycytidylic acid)的“鸡尾酒”处理血液干细胞也能取得相同的作用。打针这些改造后的细胞到小鼠体内,真的能重塑免疫系统。

方案进行临床试验

论文的榜首作者Moufida Ben Nasr表明,战胜PD-L1缺点可能会成为医治1型糖尿病的新疗法。

未来,研讨小组需求进一步探究,这种细胞疗法的作用能够保持多久,以及多久需求进行一次这样的医治。此外,他们还将对调理血液干细胞的小分子“鸡尾酒”进行优化。

值得一提的是,研讨小组现已与美国FDA完成了一个pre-investigational new drug会议,以支撑在1型糖尿病患者中进行相关的临床试验。未参加该研讨的糖尿病专家Camillo Ricordi评估道:“这是一项巨大的作业。我十分等待看到这一基础研讨在临床转化上的前进。”

Science同期发文引发考虑

探究君注意到,在上述作用宣布的同一天,Science杂志宣布了一篇题为“强壮的新抗癌药正在抢救生命,但也可能引发糖尿病或其它本身免疫疾病”的新闻。

文章叙述了一名55岁的黑色素瘤患者在承受PD-1抗体nivolumab医治不久后俄然患上1型糖尿病的事例。一起,文章还介绍,事实上,早在2003年,就曾有研讨人员置疑过PD-1/PD-L1与糖尿病之间的相关:一个来自波士顿的科学家小组曾报导,缺少PD-1或PD-L1的小鼠受到了糖尿病的摧残。

In some people taking new cancer drugs, diabetes arises when the immune system attacks pancreatic islet cells, like this one, that release hormones such as insulin stored in granules (red).

明显,最新宣布在Science Translational Medicine上论文有力证明了十多年前的这一猜想,也部分解说了为什么运用PD-1/PD-L1按捺剂医治的癌症患者会患上1型糖尿病(除了发挥抗癌作用,这类药物可能也按捺了正常细胞PD-1/PD-L1的相互作用,然后引发了本身免疫反响,终究构成1型糖尿病)。

明尼苏达大学的免疫学家Brian Fife一直在探究免疫检查点按捺剂这类药物是怎么导致糖尿病的。他以为,肿瘤学家可能会为PD-1/PD-L1疗法带来的惊人抗癌作用感到振奋,但是,一个要害问题是,这类药物在“医治癌症”与“引发本身免疫”之间可能只要“一线之差”。这其间,还有许多问题需求被研讨。

参考资料:

Scientists reverse diabetes in a mouse model using modified blood stem cells

Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignite diabetes or other autoimmune conditions

Immune Checkpoint Found Lacking in Type 1 Diabetes

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